Resumen: 

La giardiasis es una enfermedad gastrointestinal de distribución mundial cuyo
parásito responsable es el protozoario Giardia lamblia. Se calcula que alrededor de
260 millones de nuevos casos de giardiasis se generan anualmente en todo el
mundo. Los grupos más afectados son el de inmunocomprometidos y el pediátrico.
En el grupo pediátrico, la manifestación clínica más grave es el síndrome de mala
absorción, donde la giardiasis genera retrasos significativos en el desarrollo físico
e intelectual del paciente. Los tratamientos actuales incluyen la administración de
un amplio grupo de antiparasitarios disponibles; sin embargo, la existencia de
cepas resistentes, el denominado “fallo al tratamiento” y los efectos adversos por el
uso de estos medicamentos, limitan su utilización. Lo anterior genera la necesidad
de desarrollar nuevas moléculas antigiardiásicas, así como la búsqueda de nuevos
blancos farmacológicos.
Hace algunos años identificamos que los inhibidores de la bomba de protones
gástrica (PPI por sus siglas en inglés) presentan actividad antigiardiásica, donde la
enzima glucolítica triosafosfato isomerasa de G. lamblia (GlTIM) es una de los
potenciales blancos farmacológicos. Por tanto, utilizamos el andamio molecular de
los PPI para diseñar y sintetizar nuevos compuestos, con el objetivo de
incrementar su capacidad antigiardiásica a través de la inactivación de la GlTIM.
Los datos demostraron que dos nuevos derivados de PPI (BHO2 y BHO3) tuvieron
mejor actividad antigiardiásica que el omeprazol a concentraciones micromolares,
pero sin efecto citotóxico en cultivos de células de mamíferos. Los nuevos
compuestos inactivan a la GlTIM a través de la modificación química del residuo
Cys222, promoviendo cambios en la estructura local de la enzima. Además, los
compuestos forman uniones al residuo de Cys de tipo C-S. En este estudio
demostramos que los PPI pueden utilizarse como andamios moleculares para el
diseño de mejores compuestos antigiardiásicos. Adicionalmente, proponemos un
nuevo mecanismo de reacción para los nuevos compuestos.