Procedencia: Redox Biology Center & School of Veterinary Medicine and Biomedical Sciences. University of
Nebraska-Lincoln. Lincoln, NE 68583
Resumen:
Las exposiciones a agentes ambientales como los pesticidas y metales son consideradas como
factores de riesgo para el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad
de Parkinson (PD). Sin embargo, por si solo, ningún factor ambiental puede ser la causa única
por lo que se considera que el envejecimiento y la interacción de genes y exposiciones
ambientales contribuyen al daño neuronal de estas enfermedades. Sin embargo, los
mecanismos involucrados en la toxicidad de agentes xenobióticos ambientales no han sido
esclarecidos aún. Utilizando células neuronales dopaminérgicas nosotros evidenciamos que la
toxicidad del paraquat (pesticida asociado a la PD) y del manganeso (MnCl 2 , cuya exposición
también induce parkinsonismo) se ve aumentada en células que sobrexpresan la proteína
alpha(α)-sinucleina cuya mutación y acumulación es considerada como un biomarcador de la
PD. Al estudiar el metabolismo de la glucosa, el substrato energético más importante del
cerebro adulto, utilizando isotopos marcados (13C-glucosa) evidenciamos que la α-sinucleina
bloquea la glicólisis. Mediante ensayos enzimáticos y de immunoprecipitación, determinamos
que la α-sinucleina bloquea la actividad de la aldolasa, lo que aumenta el flujo de carbonos a la
via de las pentosas fosfato y también inhibe el metabolismo mitocondrial, lo q explica el
incremento en la toxicidad del paraquat y el MnCl 2 , respectivamente. Adicionalmente, la
inhibición de la cinasa que se activa por AMP (AMPK) señalización también aumento la
interacción toxica entre α-sinucleina y el paraquat o el manganeso. Nuestros resultados
demuestran por primera vez un mecanismo común por el cual la α-sinucleina aumenta la
toxicidad de agentes tóxicos ambientales exponiendo un mecanismo de interacción gen-
ambiente con potencial de ser evaluado como blanco en futuros acercamientos terapéuticos.